兒童齲病預(yù)防技術(shù)的研究進(jìn)展

齲病是由細(xì)菌等因素引起的慢性、非傳染性口腔疾病，變形鏈球菌是病損產(chǎn)生的關(guān)鍵致齲菌種，其次是某些乳桿菌和放線菌。由于兒童時期牙齒解剖、全身發(fā)育與成人相比存在差異，因而其齲損程度更深，發(fā)展速度更快且危害更大。齲病不僅會降低咀嚼功能，而且對兒童的全身生長發(fā)育也會產(chǎn)生不利影響。

    因此，積極防治兒童齲病對其身心健康具有重要的意義。據(jù)2016年第四次口腔健康流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國5歲兒童乳牙患齲率為71.9%，比10年前上升了5.9%;12歲兒童恒牙患齲率為38.5%，比10年前上升了9.6%，可見我國兒童齲患呈快速增長趨勢，兒童齲病的預(yù)防刻不容緩。為獲得更安全、更有效、更理想的預(yù)防效果，學(xué)者們一直在探索新的防齲技術(shù)。本文以防齲機制分類，對現(xiàn)今研究的兒童齲病預(yù)防技術(shù)作一綜述。

    1.臨床常用的齲病預(yù)防適宜技術(shù)

    1.1窩溝封閉

    在不損傷牙齒的前提下，直接將復(fù)合樹脂材料涂于牙面點隙窩溝，固化后形成保護(hù)屏障，即窩溝封閉，可以使牙齒免受細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的侵蝕。由于這項防齲技術(shù)具有安全無創(chuàng)、高效簡便等特點，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，造福于廣大兒童。研究顯示，進(jìn)行窩溝封閉后2～3年內(nèi)可以減少約76%窩溝齲的發(fā)生。

    國外學(xué)者對2016年8月之前相關(guān)的臨床研究分析發(fā)現(xiàn)，窩溝封閉后的兒童患齲率降低了11%～51%。從1993年起，我國就在部分有條件的地區(qū)積極開展兒童窩溝封閉服務(wù)項目，并從2008年起設(shè)立了全國兒童口腔疾病綜合干預(yù)項目，如今已覆蓋我國31個省份，其中一項重要內(nèi)容是對7～9歲兒童進(jìn)行口腔檢查，對符合適應(yīng)證的第一磨牙進(jìn)行窩溝封閉。

    近年來，如臭氧、激光等新技術(shù)在窩溝封閉中的應(yīng)用受到了廣大學(xué)者們的關(guān)注，但其效果有待進(jìn)一步研究。

    1.2氟化物的使用

    當(dāng)牙面pH下降時，氟化物釋放F－、Ca2+減少釉質(zhì)脫礦，還可以置換形成低溶解度、耐酸的氟磷灰石，而且氟具有顯著的抑菌效果、可以抑制細(xì)菌產(chǎn)酸。使用含氟牙膏是局部氟防齲最普及有效的手段，目前多數(shù)文獻(xiàn)也顯示出相似結(jié)果，日常用含氟牙膏常規(guī)刷牙可以降低約25%齲齒的發(fā)生。此外，局部氟防齲手段還有氟化水漱口、含氟涂料、凝膠或泡沫等，也可以產(chǎn)生很好的防齲效果。張曉蓉等研究證實，氟保護(hù)漆聯(lián)合窩溝封閉比單純窩溝封閉的防齲效果更好，可以更有效地實現(xiàn)防齲目的。最新研究顯示含有納米銀的氟化物具有更好的抗菌效果。

    我國的兒童口腔疾病綜合干預(yù)項目從2012年起，在部分地區(qū)開展了局部用氟預(yù)防兒童齲病的公共衛(wèi)生服務(wù)工作，促進(jìn)兒童口腔及全身健康。氟防齲的全身途徑主要有飲水氟化、食鹽氟化、牛奶氟化等，美國早在1945年起開始飲水氟化的應(yīng)用，目前美國有超過50%的人飲用氟化水。澳大利亞在供應(yīng)水中加入氟化物后，大眾齲齒發(fā)生明顯減少。但由于我國各地區(qū)飲用水的適宜氟濃度具有較大差異，因此目前我國飲水氟化的措施尚未推行。

    2.減少牙菌斑生物膜的防齲措施

    2.1臭氧技術(shù)

    近年來，臭氧因其優(yōu)越的殺菌特性日益受到關(guān)注，研究者嘗試將臭氧技術(shù)運用到口腔防齲領(lǐng)域。Kollmuss等在體外將臭氧作用于3種主要致齲菌:變形鏈球菌、芮氏放線菌和干酪乳桿菌，發(fā)現(xiàn)60s后99%以上的細(xì)菌被殺滅。Anumula等通過體外實驗發(fā)現(xiàn)臭氧水溶液對變形鏈球菌有顯著抑菌作用，可見其具有良好的防齲應(yīng)用價值。此外，臭氧可以有效去除致齲菌的代謝產(chǎn)物和玷污層，促使牙本質(zhì)小管開放，有助于Ca2+、F－更好滲入，促使脫礦組織的再礦化。臭氧技術(shù)的有效殺菌性、操作簡易性和無創(chuàng)無痛性使其在兒童口腔領(lǐng)域中有巨大的潛能。

    2.2益生菌

    口腔中存在著多種對人體有益的細(xì)菌，它們通過與致齲菌競爭空間資源，產(chǎn)生殺滅致齲菌的化學(xué)物質(zhì)來抑制其生長。Twetman等實驗發(fā)現(xiàn)益生菌可以有效減少菌斑生物膜中變形鏈球菌的比例。有研究對4～6歲兒童在日常刷牙外增加益生菌的攝入，暫停攝入后15d兒童口腔中致齲菌數(shù)量明顯低于對照組。然而，與該結(jié)果相反，Hasslof等通過體外實驗發(fā)現(xiàn)益生菌副干酪乳桿菌F19對致齲菌無抑制作用。

    還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌GG不但不能抑制變形鏈球菌的生長，反而會使牙齒脫礦，加速齲齒的進(jìn)程。因此，為了益生菌在兒童口腔領(lǐng)域更好的應(yīng)用，仍需要大量實驗證明其安全性及有效性。

    2.3抗菌肽

    口腔黏膜是人體重要的防護(hù)屏障，是機體與外部環(huán)境之間的首道防線，特別是環(huán)境變化會誘發(fā)上皮組織產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)。上皮組織不僅是微生物不能自由逾越的物理屏障，還能憑借自身免疫應(yīng)答合成抗菌肽來保護(hù)機體?？咕氖嵌嗉?xì)胞生物體先天免疫體系產(chǎn)生的具有廣譜高效抗菌活性的多肽，已經(jīng)作為抗生素的潛在替代品被廣泛研究。在細(xì)菌侵入的早期，口腔中的細(xì)胞可以分泌至少45種抗菌肽，其存在于唾液和齦溝液中，同時它們與有害菌協(xié)同進(jìn)化，不會產(chǎn)生耐藥性?？咕囊苑烙睾蚅L-37（LL-37是人體內(nèi)唯一的Cathelcidin家族抗菌肽，因含有37個氨基酸殘基、N端前兩個氨基酸殘基為亮氨酸（L）而得名）為主，都均可明顯增強機體對細(xì)菌的抵制。

    近年來研究熱點集中于較天然抗菌肽更具有優(yōu)勢的人工合成抗菌肽。10肽KKVVFKVKFK（KSL）就是其中一種，它通過攻擊細(xì)菌胞膜，干擾細(xì)菌代謝等抑制細(xì)菌，最易受影響的是變形鏈球菌，其最小抑菌濃度（MIC）為0.0625mg/mL，該結(jié)果提示KSL具有阻斷牙菌斑產(chǎn)生，預(yù)防齲病的效力。此外，劉奕等實驗發(fā)現(xiàn)KSL可以有效減少變形鏈球菌數(shù)量，并指出KSL具有抗生素后效應(yīng)，即抗菌藥物短時間作用于細(xì)菌，即使藥物濃度低于MIC以下，細(xì)菌生長仍會受到抑制的現(xiàn)象。此外，人工合成抗菌肽DJK-5和抗菌肽1018暴露于羥基磷灰石和種植體鈦表面時，表現(xiàn)出較強的抗生物膜活性，其中DJK-5對口腔生物膜的抑制作用更強。

    由此推測，未來抗菌肽將用于口腔內(nèi)局部用藥，因其特有的屬性必將在口腔領(lǐng)域發(fā)揮其卓越的優(yōu)勢。

    2.4免疫防齲

    細(xì)菌粘附聚集在牙面或修復(fù)體上，與基質(zhì)共同構(gòu)成牙菌斑，其中介導(dǎo)變形鏈球菌在牙面上粘附的分子主要包括:表面蛋白抗原（PAc，AgⅠ/Ⅱ），葡糖基轉(zhuǎn)移酶（GTF）和葡聚糖結(jié)合蛋白（GBP），其中GTF能以蔗糖為底物合成葡聚糖，GBP具有葡聚糖結(jié)合活性，以此介導(dǎo)細(xì)菌蔗糖依賴性粘附牙面途徑。PAc則介導(dǎo)另一種非蔗糖依賴性粘附途徑，可見，PAc和GTF是細(xì)菌粘附聚集的關(guān)鍵因素。運用免疫方式阻止粘附分子介導(dǎo)致齲菌在牙齒表面的附著共聚，將是未來一種關(guān)鍵防齲技術(shù)。根據(jù)特異性抗體來源將免疫防齲分為主動免疫和被動免疫兩種途徑。

    2.4.1主動免疫——防齲疫苗

    傳統(tǒng)的防齲疫苗以全菌疫苗和亞單位疫苗為主。由于全菌疫苗與心內(nèi)膜會發(fā)生交叉反應(yīng)，亞單位疫苗免疫原性弱，且需皮下、鼻內(nèi)等多種途徑聯(lián)合免疫才能激發(fā)有效的免疫應(yīng)答。因而新一代的防齲疫苗應(yīng)運而生，其中防齲DNA疫苗是這一領(lǐng)域備受關(guān)注的后起之秀，目前已取得了豐碩的研究成果。

    DNA疫苗是將毒性因子的編碼基因?qū)胨拗骷?xì)胞，使宿主細(xì)胞表達(dá)特異性抗原，從而激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)抗體以達(dá)到防齲目的。DNA疫苗具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和可行性，可以同步誘導(dǎo)持久的體液和細(xì)胞免疫。相關(guān)實驗結(jié)果顯示，導(dǎo)入AgⅠ/Ⅱ唾液結(jié)合區(qū)段基因的DNA疫苗經(jīng)黏膜作用于大鼠，能誘導(dǎo)其合成特異性sIgA抗體，對抗致齲菌。將AgⅠ/Ⅱ唾液結(jié)合區(qū)基因與GTF葡聚糖結(jié)合區(qū)基因構(gòu)建融合蛋白，表達(dá)于DNA疫苗載體，可以進(jìn)一步提高DNA疫苗的免疫原性，使其更容易被免疫細(xì)胞識別，明顯增加疫苗的抗齲性能。此外，將鞭毛蛋白和變形鏈球菌表面蛋白抗原PAC片段組成的重組融合蛋白，作為一種高效抗齲黏膜疫苗，也是研究熱點之一。

    目前關(guān)于防齲疫苗研究的新方向是疫苗激發(fā)機體免疫應(yīng)答水平，疫苗遞送系統(tǒng)和免疫佐劑的研究等。尤其是將納米材料與防齲DNA疫苗結(jié)合得到高效運載系統(tǒng)，也是一種可行的免疫手段。

    2.4.2被動免疫

    被動免疫是指機體直接接受特異性抗體（如抗齲雞蛋黃、牛奶、血清抗體、抗齲單克隆抗體和轉(zhuǎn)基因植物抗體）而獲得防齲免疫力。通過此手段防齲可以防止主動免疫的缺陷，存在很大優(yōu)勢。早在1990年國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，鼠單克隆抗體具有長效作用，即短期應(yīng)用后，對致齲菌的抑制作用長達(dá)2年之久。

    2.5糖替代療法

    碳水化合物即日常所稱的糖類，與細(xì)菌致齲有著密切聯(lián)系，致齲菌通過分解蔗糖產(chǎn)酸，致使局部pH下降，造成表層釉質(zhì)有機物分解，無機物脫礦，最終引發(fā)齲齒。在過去的50年里，一些研究已經(jīng)清楚地證明了蔗糖的攝入在齲齒的發(fā)生發(fā)展中擔(dān)當(dāng)重要角色。為減少蔗糖攝入對齲病的影響，尋找合適的糖替代品成為預(yù)防齲齒的手段之一。糖替代品潛在的防齲機制主要為抑制蔗糖轉(zhuǎn)化為不溶的葡聚糖、抑制致齲菌活性、增加pH緩沖能力以及促進(jìn)再礦化。

    最受關(guān)注的糖替代品是木糖醇，它對致齲菌具有高效抑制作用，不僅能明顯減少菌斑數(shù)量，咀嚼含其成分的口香糖還有助于增多唾液流量和分布，減少菌斑形成。另一種糖代替品為山梨醇，有研究證實，飯后咀嚼含山梨醇的口香糖同樣可以減少齲病的發(fā)生。

    山梨醇的預(yù)防效果比木糖醇更弱。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，從甘草中提取的一種化合物紫檀烯類化合物甘草莖醇A（GlycyrrhizolA），能夠降低致齲菌合成葡聚糖時所需的葡糖基轉(zhuǎn)移酶GTF活性，從而減少菌斑生物膜的粘附形成，對致齲菌具有較強的抗菌活性，目前利用這些提取物已經(jīng)開發(fā)出一種無糖棒棒糖，并成功投放市場，相比于其他防齲措施，這種方式更易被兒童接受，并且吮吸棒棒糖時還可以刺激唾液分泌，有利于牙體組織的再礦化，這種產(chǎn)品的出現(xiàn)將是一次口腔防齲領(lǐng)域歷史性的嘗試。

    2.6中藥防齲

    中藥主要通過抑制殺滅細(xì)菌來預(yù)防齲齒。研究證明，五倍子可阻礙變形鏈球菌生長，遏制細(xì)菌聚集，對致齲菌具有優(yōu)越的殺菌效能，抑制牙菌斑生物膜產(chǎn)生效果明顯。耿曉瑞等發(fā)現(xiàn)厚樸和厚樸醇提取物都對致齲菌也有明顯殺菌性能。此外，日常飲用的茶也可以阻礙菌斑生物膜形成，克制細(xì)菌活性的作用。茶中的防齲物質(zhì)以茶多酚和氟為主，此中茶多酚是防齲的關(guān)鍵。一項關(guān)于茶多酚防齲效果的隨機對照實驗顯示，咀嚼含有茶多酚口香糖的兒童在24個月后齲齒發(fā)生率明顯低于對照組。茶防齲可以安全有效地用于齲齒預(yù)防，極具應(yīng)用價值。

    3.增加牙釉質(zhì)抗脫礦能力的防齲措施——激光治療

    1972年起開始激光在口腔領(lǐng)域的研究，Stern和Sognnaes嘗試用激光照射牙面，觀察到激光可以增加牙釉質(zhì)的抗酸性，由此提示該技術(shù)有助于防齲。諸多研究顯示激光有助于提高牙齒表層的溫度，使表面牙體組織緩慢熔融，從而封閉其中的微小孔隙，同時激光幫助釉質(zhì)吸收Ca2+、F－等，增加其抗脫礦能力，促進(jìn)再礦化。此外，激光具備良好的生物學(xué)特性，可在閾值范圍內(nèi)任意調(diào)節(jié)激光能量值，在口腔領(lǐng)域中具有獨特的優(yōu)越性，是如今齲病防治的一種新手段。

    4.促進(jìn)脫礦組織再礦化的防齲措施——酪蛋白磷酸鈣－無定形磷酸鈣（CPP-ACP）

    酪蛋白磷酸肽（casein phos-phopeptides，CPPs）和非結(jié)晶型磷酸鈣（amorphous calcium phosphate，ACP）構(gòu)成的復(fù)合體即酪蛋白磷酸鈣－無定形磷酸鈣（CPP-ACP）。CPP-ACP通過納米基團(tuán)深入到菌斑生物膜和牙齒表面結(jié)構(gòu)中，分解出自由的Ca2+和PO43－，能夠中和緩沖酸，減少牙體組織有機物分解，促使早期釉質(zhì)齲再礦化。

    有學(xué)者對CPP-ACP防齲效應(yīng)進(jìn)行實驗研究，發(fā)現(xiàn)CPP-ACP具有促進(jìn)再礦化的作用，長期臨床使用可以有效預(yù)防齲齒。

    5.總結(jié)與展望

    伴隨我國經(jīng)濟高速發(fā)展，人民日常膳食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，與之相應(yīng)齲病的患病率呈上升趨勢。兒童因其牙齒結(jié)構(gòu)及飲食習(xí)慣等原因更易患齲，且齲病危害較大，因而有效地預(yù)防兒童齲齒變得尤為重要。多年以來，口腔保健學(xué)者積極尋找安全、高效、簡便的齲病預(yù)防措施，抗菌肽、防齲疫苗、CPP-ACP等將是未來研究重點領(lǐng)域。此外，兒童口腔健康狀況的改善離不開家長、老師的指導(dǎo)和監(jiān)督，使其及早養(yǎng)成正確的口腔保健習(xí)慣。因此，只有社會、學(xué)校、家庭三者緊密地聯(lián)系在一起，才能有效減少兒童齲齒的發(fā)生。

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